Sci Transl Med ：合作揭示“氧化还原稳态”在多囊肾病发生发展中的作用机制及靶向干预方针

常染色体显性多刚毛肾病（Autosomal dominant polycystic kidney disease， ADPKD）是最常见的遗传疾病肾病，患病率约为1/500~1/1000，外科表现为上部肾刚毛肿进行性扩大，造成肾系统衰败，约半数高血压60岁年前进入终末期肾病。最新的科学研究表明，与情况下的消化道上皮相比，刚毛泡上皮的一个主要细胞生物学变化是线粒体形态和系统的诱发，进而造成分解担忧（oxidative stress）总体下降，但ADPKD里分解产物恒定主因在哮喘引发发展里的作用及其有助于仍不清楚，也缺失针对性的放射治疗解决方案。

2020年7月29日，天津医科大学陈宇鹏/张丽荣博士与聊城省立医院泌尿微创里心熊晖主任密切合作于Science Translational Medicine发表文中“Activation of NRF2 ameliorates oxidative stress and cystogenesis in autosomal dominant polycystic kidney disease”的文中，该科学研究提出ADPKD发病的“分解产物恒定主因”学说，并建起了特异性增殖NRF2特异性的抗分解途径的默许策略性。

科学研究执法人员首先通过蛋白三组学比较情况下果蝇和ADPKD果蝇消化道的三组织，结果表明，在ADPKD果蝇消化道的三组织里，众多抗分解蛋白和介导分子会传达下降，而这其里多数为抗分解酪氨酸因子NRF2上游的靶遗传物质。必要性的分析挖掘出，NRF2在ADPKD果蝇和高血压消化道的三组织里传达下降，而且，其下降与的三组织里分解应激总体红褐色负涉及，与哮喘成果圆锥涉及。这一结果上会，NRF2特异性的抗分解途径的诱发，很有可能是造成刚毛泡上皮分解担忧总体下降以及哮喘引发发展的原因。

ADPKD里NRF2的两个水解途径KEAP1-CUL3和GSK3β-CUL1的活性增加，造成NRF2的蛋白稳定性降低，从而促进NRF2水解。通过多种ADPKD果蝇模型的系统学科学研究，科学研究执法人员挖掘出，敲低Nrf2造成哮喘成果加速，而采用NRF2的激动剂则可以有效率抑止哮喘的成果。

过去的科学研究挖掘出，NRF2作为酪氨酸因子，其依赖于是通过相结合在靶遗传物质的内含子区内，进而启动时遗传物质的传达。科学研究执法人员相结合酪氨酸三组、表观三组等多三组学科学研究暴力手段，挖掘出NRF2在全遗传物质三组以内主要是相结合在遗传物质的增强子区内，而相结合在内含子区内的则极低5%。用药启动时NRF2传达后，NRF2招募三组蛋白乙酰化蛋白P300，主要增加了增强子区内三组蛋白的乙酰化总体，进而启动时增强子，上调增强子特别设计的上游靶遗传物质传达。必要性蛋白氨基酸和生化实验的分析结果表明，NRF2不具一段无序氨基酸（Intrinsic disorder region， IDR），可以在人体内粘液引发相变（phase separation），而其相变系统对于招募酪氨酸共启动时因子和启动时靶遗传物质传达都是必须的。

综上，该科学研究阐释了ADPKD里NRF2特异性的抗分解途径降到的有助于，解了分解产物恒定主因在情况下细胞刚毛性产物过程里的重要作用及其有助于，提出了特异性启动时NRF2用于哮喘放射治疗的实验基础。托伐普坦是目年前外科放射治疗ADPKD的唯一用药，但该药制成品，伴有多尿，口渴等多种副作用，并有潜在的肝细胞毒性，因此针对ADPKD的长期放射治疗根本无法极其安全有效率的用药。该工作里采用的NRF2的激动剂SFN（sulforaphane）来自多种十字花科类豆科植物，如西兰花、菜花等，这一科学研究上会通过调整饮食可改善消化道系统，抑止哮喘的成果，为ADPKD的放射治疗发放了一个全新的安全有效率的长期策略性，不具很好的外科产物价值。同时，生化分子会有助于的探讨，也极大的丰富了层面内对于NRF2这一重要的酪氨酸因子依赖于的分子会有助于的交往，对于分解应激、生物氨基酸会相变的系统和有助于以及遗传物质传达介导等层面都有很好的翔实。

更早出处：

Yi Lu, Yongzhan Sun, Zhiheng Liu,et al.Activation of NRF2 ameliorates oxidative stress and cystogenesis in autosomal dominant polycystic kidney disease.Sci Transl Med. 2020 Jul 29;12(554):eaba3613. doi: 10.1126/scitranslmed.aba3613.